炎症性肠病
药物相关知识
治疗炎症性肠病的药物都属于处方药，具有严格的适应症和禁忌症，必须在炎症性肠病专科医生评估并开具处方后使用。使用过程需要严密监测副作用和药物疗效。本部分将详细介绍药物相关事项。
一.药物副作用及注意事项
治疗炎症性肠病的药物包括激素、氨基水杨酸类药物、免疫抑制剂、生物制剂、小分子药物等。其中很多药物均降低人体免疫系统的功能，因而可能存在增加感染和肿瘤的风险。老年病友、营养情况不良、疾病活动度控制不佳、两种以上药物联合治疗或同时患有其他疾病的病友更容易发生感染和肿瘤。使用以上部分药物前以及使用过程中需要筛查是否存在感染性疾病或肿瘤，例如结核、慢性病毒性肝炎等。两种以上药物联合治疗的时候更需要警惕不良反应的发生率可能会增加。
展开剩余88%1.糖皮质激素（以下简称激素）
激素治疗需遵循医嘱，不建议自由调整剂量，快速减量可能会导致疾病短期内复发，长期不规范用药亦可能带来多种不良反应，比如严重骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病、感染等，还有⼀些外表的改变，比如满月脸、水牛背、多毛、皮肤变薄，儿童还有抑制儿童生长发育的副作用。服用激素的过程中，需要监测血压、血糖水平、肝肾功能、电解质等。服药期间，需同时补充钙剂和维生素D，剂量较大时还需要加用胃黏膜保护药物。
2.氨基水杨酸类药物（5-ASA）
美沙拉秦每天分次服用或每日1次顿服均可，也需要考虑到依从性问题。口服柳氮磺胺吡啶可抑制叶酸的吸收和代谢，引起叶酸缺乏，可能导致相关副作用，建议用药期间监测血常规、肝肾功能，如出现叶酸缺乏，可以通过补充叶酸制剂使叶酸达到正常，如在孕期需注意每天补充叶酸。在用此类药物维持治疗时，首先推荐用原诱导缓解的剂量维持治疗，待病情长期稳定后，由医生决定是否可减量继续维持治疗。美沙拉秦较柳氮磺吡啶长期服用副作用小。
3.免疫抑制剂
免疫抑制剂能有效地治疗和预防，还能使长期接受激素治疗的病友，逐渐减少激素剂量，至完全停用激素。因大部分免疫抑制剂起效较慢，常在疾病活动期时和激素或生物制剂合用。
（1）巯嘌呤类药物：最常用的免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤（目前国内使用较少）。其副作用包括：白细胞下降、肝功能异常，少部分病友还可出现严重骨髓抑制，甚至再生障碍性贫血，1个月内风险最大，但在用药的全过程均可能出现不良事件。也可有药物性肝损害、胰腺炎、脱发以及厌食、恶心、口腔炎等。如果出现白细胞迅速下降伴严重脱发需要警惕出现重度骨髓抑制情况。免疫抑制剂的使用会增加细菌、病毒和真菌感染的可能性，有诱发潜伏性结核和感染性疾病激活的风险，是否需要预防用药，根据炎症性肠病专科医师建议。
监测巯嘌呤类药物的不良反应非常重要，目前随着基因检测的开展，在有条件的地方推荐用药前进行硫唑嘌呤代谢相关基因如硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因（其单核苷酸位点多态性多见于白人）、NUDT15基因（其单核苷酸位点多态性多见于黄种人）检测。用药期间应全程监测血常规、肝肾功能等，定期及时随诊。第1个月应每周复查1次血常规，每2周复查肝功能，第2-3月内每2周复查1次血常规、肝功能，之后第3-6月每月复查血常规、肝功能，半年后血化验间隔时间可视情况适当延长，但不能停止。有条件时还可检测6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）和6-甲基巯基嘌呤（6-MMP）以调整用药。此外需减少日晒，加强防晒，预防非黑色素瘤皮肤癌。
（2）甲氨蝶呤：常见副作用有肝功能异常、全血细胞下降、胃肠道反应、肺炎、注射部位疼痛、生殖功能减退、贫血等等。一般建议可以和叶酸一起合用（叶酸每周5mg并与甲氨蝶呤间隔2或3天服药）。使用甲氨蝶呤需监测肝肾功能和全血细胞，监测频率可参照硫唑嘌呤。特别提醒，使用甲氨蝶呤的病友（包括男性）需要停药6个月才可以考虑妊娠。长期使用甲氨蝶呤者亦需要监测肺纤维化情况。
（3）环孢素：起效快，主要用于急性重度溃疡性结肠炎。轻微不良反应包括多毛、感觉异常、高血压、震颤、胃肠道不适、头痛、齿龈增生、肝毒性、食欲减退、闭经、皮疹等。较严重不良反应包括肾毒性、感染、神经毒性等。因此肝肾功能不佳或肾组织病理有明显小管间质病变的病友需要慎用或禁用。用药期间监测血药浓度，并密切监测毒性，注意合并用药的风险。待症状缓解后改为口服使用一段时间（不超过6个月），逐渐过度到巯嘌呤类药物或生物制剂维持治疗。
（4）沙利度胺：使用时除需监测上述血象和肝肾功能外，还需监测周围神经损害和血栓，可以采用肌电图和B超。此外，沙利度胺有严重致畸作用，可能影响卵巢功能，育龄期病友谨慎选择。与甲氨蝶呤⼀样，病友（包括男性）需要停药6月以上才可以考虑妊娠。
4.生物制剂
生物制剂是针对生物体内存在的蛋白质、基因和抗体等分子在体外制造或合成的药物，这些药物通过靶向调节免疫，治疗自身免疫性疾病。目前我国批准用于炎症性肠病的生物制剂包括：抗肿瘤坏死因子（TNF）单克隆抗体（英夫利西单抗/阿达木单抗）、IL12/23抑制剂（乌司奴单抗）、抗α4β7整合素抗体（维得利珠单抗）。与免疫抑制剂相比，生物制剂起效快、有效率（临床缓解率、黏膜愈合率）更高，可用于诱导缓解和维持缓解治疗，减少激素依赖，但价格相对偏高。越来越多观点认为通过早期应用生物制剂可以尽早控制病友疾病活动程度，以期改变疾病病程，最大程度地减少肠道出现并发症和致残率。当炎症性肠病专科医生评估建议使用生物制剂后，需严格按其规定剂量和时间规律用药，因各个病友存在个体差异，不同生物制剂的使用方法和方案不尽相同，具体方法请严格遵照医嘱进行。在活动期诱导缓解治疗后，需由专科医生评估诱导治疗的效果，如有效就继续维持用药。若评估无效或效果不够，需要优化药物治疗或考虑更换其他药物治疗方案。
生物制剂是⼀种常用且疗效显著的治疗选择，通常具有较好的耐受性，大多数病友在治疗期间仅出现轻微的不良反应，如注射部位反应、头痛或疲劳等。这些反应通常是暂时的，并不影响治疗的整体效果。感染是生物制剂治疗中需重点关注的潜在风险之⼀，但绝大部分病友并不会因此发生严重问题，仅极少数发生严重感染事件。感染类型多种多样，最常见的是普通感染，例如上呼吸道感染及细菌性感染（如肺炎、尿路感染）。此外，少数病友可能发生一些特殊性感染，例如潜伏性结核的激活。生物制剂还有可能增加机会性感染的风险，如巨细胞病毒、念珠菌和侵袭性真菌感染，尤其是在免疫力较弱的病友中。目前国内已经上市多种生物制剂，其种类和机制不同，因此不同种类的生物制剂副作用不尽相同。
根据英夫利西单抗临床注册研究及上市后临床研究、药物不良反应监测登记、案例报告等资料，总体病友耐受性良好。已有报道的不良反应包括：药物输注反应、迟发型变态反应、感染等，如出现上述不良反应，建议结合临床对症处理或考虑是否停药。对肿瘤发生的影响，目前尚无证据显示单用英夫利西单抗增加淋巴增殖性疾病及淋巴瘤的风险，但长期使用仍需注意监测。
阿达木单抗最常报告的不良反应是感染、注射部位反应、头痛和骨骼肌肉疼痛，也有血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告。
我国是结核高发地区，抗TNF单抗这⼀类的生物制剂治疗前需要详细询问结核病史、结核病接触史，检查应包括胸部影像学、结核菌素试验、结核分枝杆菌特异性T细胞酶联免疫斑点试验（T cell enzyme-linked immune-spot assay，T-SPOT）或γ-干扰素释放试验(Interferon-γ Release Assay，IGRA)。
根据《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识》建议，诊断为潜伏结核感染的病友，建议使用抗TNF单抗治疗前使用1-2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，使用抗TNF单抗治疗时继续用该抗结核方案6-9个月（具体疗程须根据选用的抗结核药物）；陈旧性结核病友在抗TNF单抗治疗期间是否预防性抗结核治疗，需要根据以往治疗情况等采取个体化方案，并与炎症性肠病和结核专科医师讨论后决定。在抗TNF单抗治疗期间至少每年评估结核风险，治疗期间⼀旦出现活动性结核应立即停用抗TNF单抗并进行规范抗结核治疗。其他生物制剂目前国内尚无该方面的指南或共识参考，请根据炎症性肠病专科医生提供的方案进行治疗和监测。
维得利珠单抗对全身免疫抑制的影响较小。在临床试验和上市后监测中，维得利珠单抗的总体耐受性良好。不良反应包括输注相关反应（如头痛、恶心、发热、皮疹）和轻度感染（如上呼吸道感染、鼻咽炎等）。严重感染的发生率较低，但仍需关注特殊情况如结核感染或机会性感染。对于接受维得利珠单抗治疗的病友，治疗前同样需要筛查潜伏性结核感染和病毒性肝炎标志物。虽然其诱发结核的风险较抗TNF类生物制剂低，但对于结核高发地区的病友，建议按照潜伏性结核的预防性治疗方案进行管理。此外，治疗期间应定期监测感染症状和肝功能，尤其是对既往感染史阳性的病友。根据现有数据，目前尚无证据显示维得利珠单抗使用与肿瘤发生的风险直接相关，但对于长期使用病友，建议保持常规监测。
乌司奴单抗在临床研究和真实世界数据中，其不良反应发生率较低，主要表现为轻度感染（如上呼吸道感染、鼻窦炎）和头痛等。严重感染的发生率也较低，但免疫抑制的作用仍可能增加机会性感染的风险，特别是在免疫功能低下的病友中需要关注。乌司奴单抗治疗前同样建议筛查潜伏性结核和病毒性肝炎标志物。虽然目前数据未显示乌司奴单抗显著增加结核激活的风险，但在结核高发地区，潜伏性结核感染的病友需根据指南接受适当的预防性治疗。治疗期间建议定期随访感染症状和肝功能指标，特别是在既往感染风险较高的病友中。与其他生物制剂类似，乌司奴单抗目前尚无证据表明其单独使用与淋巴瘤或其他肿瘤风险增加相关，但长期用药病友建议按照常规癌症筛查指南进行监测。
除了结核外，用药前病友还应筛查乙型和丙型病毒性肝炎标志物和肝功能。根据结果决定是否需要使用抗病毒药物治疗或预防乙肝和丙肝活动。在生物制剂治疗过程中建议定期监测乙肝相关指标和肝功能，以便及时发现问题和处理。如乙肝检测均为阴性，在生物制剂治疗前推荐接种乙肝疫苗。
因此，不论使用何种生物制剂，都需严格按照生物制剂管理，日常使用时注意监测血常规、肝肾功能、过敏反应，并进行疾病监测和感染监测。
5.小分子药物
乌帕替尼是⼀种新型口服小分子类药物，目前已获批用于⼀种或多种肿瘤坏死因子抑制剂应答不佳/不耐受/禁忌的中度至重度活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎成人病友。常规诱导治疗剂量为每日⼀次，每次45mg。维持治疗的剂量为每日⼀次，每次15mg或30mg。虽然乌帕替尼整体耐受性良好，但仍可能出现⼀些不良反应。常见副作用包括感染（如上呼吸道感染、鼻咽炎以及特殊感染、条件致病菌感染）、血液系统变化（如贫血、中性粒细胞减少或血小板减少）、肝酶升高、肌酸激酶升高以及轻度的恶心、腹泻、头痛或疲劳。少数病友可能面临较严重的副作用，如带状疱疹、静脉血栓或肺栓塞。另外，部分病友可能存在脂质代谢异常。因此，在用药前应该进行全面评估，包括血常规、肝功肾能、血脂、肌酸激酶、D-二聚体、凝血功能等检查，同时需要完成结核、病毒性肝炎等感染相关筛查。用药后，在治疗的前三个月，应进行每月⼀次血常规、超敏C反应蛋白、肝肾功能、肌酸激酶、D-二聚体、凝血、血脂等，此后根据病友个体情况仍需长期监测。对于特殊人群，包括围手术期、肝肾功能不全、与生育相关的病友，请根据炎症性肠病专科医生提供的方案进行治疗和监测。
总之，炎症性肠病病友在用药的过程中需要警惕过敏、合并感染、肝肾功能异常、皮肤损害、药物疗效逐渐减弱等情况的发生。⼀旦出现以上情况，建议尽快到炎症性肠病专科医生处就诊，以便进⼀步调整治疗方案。
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